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CD47
Billsfriend1999：从英文维基百科翻译来的条目。
'''CD47'''，也称'''整联素关联蛋白（IAP）'''，是在人体中由CD47基因编码的[[跨膜蛋白]]。它属于[[免疫球蛋白]]超家族<ref></ref>，可以与[[整联蛋白]]、[[血小板反应素]]（TSP-1）以及[[信号调节蛋白α]]（SIRPα）相互作用<ref name=":0">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。CD-47作为一种可防止[[巨噬细胞]]吞噬的信号分子，具有作为某些癌症的治疗靶点的潜力，最新研究表明其也可能与[[肺纖維化|肺纤维化]]有关<ref></ref>。
CD47参与了一系列的细胞活动，包括[[凋亡]]、增殖、[[细胞粘附分子|黏着]]与[[细胞迁移|迁移]]，而且还在免疫和[[血管新生]]响应中发挥着重要作用。CD47在人体细胞中广泛表达，并且在多种不同的癌细胞中是过表达的<ref name=":0" /><ref name=":1">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
== 结构 ==
CD47是一个具有胞外N-末端IgV[[结构域]]、5个跨膜结构域和胞内C-末端的跨膜蛋白。它还具有4种不同[[選擇性剪接|选择性剪切]]的亚型，只在胞质段的长度上有差异<ref name=":2">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
2型CD47是在所有循环和免疫细胞中最广泛表达的亚型，其次是在脑部和周围神经系统中主要表达的4型，而1型只在角化细胞中有显著的表达，这样选择性剪切的意义尚不明确。然而，这样的亚型分布在人类和小鼠之间是高度保守的，说明胞质段对于CD47的功能或许有重要的意义<ref name=":0" /><ref name=":2" /><ref></ref>。
== 相互作用 ==
=== 血小板反应素（TSP-1） ===
CD47是血小板反应素（一种与血管新生和发育相关的分泌糖蛋白）的一种具有高度亲和力的受体，它们之间的相互作用可以从多层面抑制[[血管內皮細胞|血管内皮细胞]]的NO信号通路<ref name=":3">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。TSP-1和CD47的结合还会影响许多基本的细胞活动，包括凋亡、增殖、黏着与迁移，亦对血管新生和免疫有调节作用<ref name=":0" />。
=== 信号调节蛋白α（SIRPα） ===
CD47可与信号调节蛋白α（SIRPα，一种在[[髓細胞|髓细胞]]表面表达的抑制性跨膜受体）相互作用，介导双向的信号转导，造成不同的细胞间反应，包括对[[吞噬作用]]的抑制、细胞融合以及[[T细胞]]活化<ref name=":0" /><ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
=== 整联蛋白 ===
CD47可以与多种膜整联蛋白互作，最常见的是整联蛋白avb3。这些相互作用会影响一系列的细胞功能，包括黏着、扩散和迁移<ref name=":4">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
== 功能 ==
=== 肿瘤细胞 ===
由于CD47的广泛表达，信号通路可能根据细胞种类而有所不同，或许胞内以及膜上的[[受体 (生物化学)|受体]]对决定细胞对CD47的反应起着关键性作用。
==== 细胞增殖 ====
CD47对细胞增殖的影响很大程度上取决于细胞类型，故无论是CD47的活化还是丢失都有可能促进细胞增殖。
TSP-1对CD47的激活可促进人体U87和U373[[星形细胞瘤]]细胞的增殖，但是对正常[[星形膠質細胞|星形细胞]]没有影响。此外，阻断CD47的[[抗体]]可以抑制星形细胞瘤的细胞增殖而不会抑制正常细胞。虽然具体机制尚不明了，CD47可能是通过PI3K/Akt通路激活了癌细胞的增殖<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
CD47的缺失可以维持小鼠内皮细胞的持续增殖，并且允许这些细胞自发地[[重编程]]而形成[[多能性|多能胚状体样细胞群]]。在具有CD47缺陷的内皮细胞以及一个人体T细胞系中，几种[[干细胞]]标志物（包括[[c-Myc]]）的表达有所增多；而在[[野生型]]细胞中，TSP-1对CD47的激活将抑制细胞增殖，并降低干细胞[[转录因子]]的表达<ref name=":5">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
==== 细胞死亡 ====
CD47可以通过凋亡或[[自噬]]的方式在许多正常和肿瘤细胞系中诱导细胞死亡。T细胞中CD47的活化将造成快速的凋亡；和[[单克隆抗体]]Ad22一同温育的Jurkat细胞和[[外周血单核细胞]]（PBMC）会在3小时内凋亡。然而，在使用了其他抗CD47抗体的培养过程中没有观察到凋亡现象，似乎CD47诱导凋亡的功能依赖于其胞外域中特定[[表位]]的激活<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
相似的，CD47也可以诱导[[慢性淋巴细胞白血病|慢性淋巴细胞瘤]]（CCL）的快速凋亡。用二硫键连接的抗体二聚体处理CD47阳性的CCL细胞（MOLT-1和JOK-1）可诱导其凋亡，而且，抗体注射可以延长移植了JOK-1细胞的[[免疫缺陷]]小鼠的存活时限。这样的凋亡诱导机制可能由HIF-1α通路调节<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
==== 细胞迁移 ====
CD47的激活似乎可以普遍地促进[[细胞迁移]]。CD47在细胞迁移中的作用最早由[[中性粒细胞]]的例子证明，阻断CD47的抗体可以抑制中性粒细胞和[[单核细胞]]在内皮两侧的游走，这些作用被证明是依赖于[[质膜]]上avb3整联蛋白和CD47的结合活化<ref name=":0" /><ref name=":4" />。
现已在多种肿瘤模型中证明，阻断CD47的功能可以抑制[[肿瘤转移]]。抗体对CD47的阻断可以减少[[黑色素瘤]]、[[前列腺癌]]和[[卵巢癌]]衍生细胞的迁移和对[[胶原蛋白|胶原蛋白Ⅳ]]的[[趨化性|趋化性]]<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。在[[多發性骨髓瘤|多发性骨髓瘤]]的小鼠模型中，CD47缺陷的小鼠相对于野生型对照，其肿瘤向骨组织的转移有所减少<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。在移植了人[[非霍奇金氏淋巴瘤|非霍奇金淋巴癌]]细胞的小鼠中，通过[[shRNA]]或抗体阻断CD47功能可显著减少癌细胞向主要器官的转移<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
=== 基底细胞 ===
==== 血管新生 ====
CD47的缺失可以促进小鼠初级内皮细胞的增殖，并增加不对称分裂<ref name=":5" />。此外，TSP-1对CD47的活化可诱导野生型小鼠脑血管内皮细胞的[[細胞毒性|细胞毒性]]，在CD47被敲除的小鼠中TSP-1的细胞毒性则显著降低<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
CD47信号被推测可以抑制血管新生：TSP-1可以显著抑制血管内皮细胞在体外的迁移和管状结构生成<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>；在体内，TSP-1注射则可以显著阻碍后肢缺血小鼠的血流恢复<ref name=":6"></ref>。CD47的抗血管新生活性机制尚不明确，但是CD47抗体和TSP-1都被证明可以抑制血管内皮细胞和[[平滑肌|平滑肌细胞]]的NO应答<ref name=":3" />。现在，CD47信号已被发现可以影响参与血管新生过程的[[CXCL12|SDF-1]]趋化因子通路<ref name=":6" />。
==== 免疫应答 ====
血管内皮细胞CD47受体和[[白细胞]]的SIRPγ受体的相互作用介导了[[炎症]]位点的T细胞跨内皮迁移（TEM），CD47基因被敲除的小鼠在炎症区域表现出更少的T细胞、中性粒细胞和单核细胞的招募<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。小鼠[[红细胞]]也在表面把CD47作为一种自体标记以避免被吞噬，缺少CD47的红细胞会被[[巨噬细胞]]从血液中快速清除，这一过程由CD47和SIRPα的相互作用调节<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。小鼠[[造血干细胞]]（HSC）和[[祖細胞|祖细胞]]也在迁移阶段一过性地上调表达CD47，以减少巨噬细胞的吞噬作用<ref name=":7">Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。
肿瘤细胞也可以通过表达CD47来逃脱巨噬细胞的攻击<ref name=":1" />，如[[膀胱癌]]初始细胞就会大量表达CD47，甚至多于其他癌细胞；而单克隆抗体对CD47的阻断则可以引发体外培养中巨噬细胞对膀胱癌细胞的吞噬<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。在人体及小鼠的骨髓性白血病中亦有CD47表达上调，来避免巨噬细胞对这些细胞系的识别吞噬<ref name=":7" />。
== 临床意义 ==
CD47最初在20世纪80年代被作为卵巢癌的肿瘤[[抗原]]被发现，自那时起，CD47就被发现在多种人体肿瘤中表达，包括[[急性髓细胞样白血病]]（AML）、[[慢性粒细胞性白血病|慢性髓细胞样白血病]]、[[急性淋巴细胞白血病]]（ALL）、[[非霍奇金淋巴瘤]]（NHL）、[[多發性骨髓瘤|多发性骨髓瘤]]（MM）、膀胱癌以及其他[[固态瘤|固态肿瘤]]<ref name=":1" />。小儿和成人[[脑瘤]]中也有CD47的高度表达<ref></ref>。
高水平的CD47允许癌细胞逃脱被吞噬的命运，即使它们也表达大量[[钙网蛋白]]（主要的诱导吞噬蛋白）<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>，这是因为巨噬细胞的SIRPα和CD47的结合会抑制吞噬作用。
=== 潜在的药物靶点 ===
抗CD47的抗体介导的巨噬细胞吞噬作用可起始抗肿瘤的T细胞[[免疫应答]]。值得一提的是，抗体治疗不仅可以启动巨噬细胞对肿瘤的攻击，还可以促进肿瘤特异性淋巴细胞的活化<ref>Liquid error: wrong number of arguments (1 for 2)</ref>。人源化CD47抗体现正作为多种肿瘤的治疗手段被评估。
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